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奥希替尼治疗19外显子缺失和L858R突变NSCLC,哪种突变疗效更佳?

时间:2020-10-09 09:49:53 阅读:293次
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基于AURA研究和FLUARA研究,奥希替尼先后获批用于经EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性患者的二线治疗以及EGFR敏感突变患者的一线治疗。自此,奥希替尼不仅可作为一线EGFR TKI耐药后T790M突变患者的治疗选择,也成为敏感EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。

近期,《Lung cancer》杂志发表了一项单臂、前瞻性研究,探索了奥希替尼用于EGFR TKI耐药后不论T790M突变患者的疗效。同时,研究还探索了奥希替尼用于两种敏感EGFR突变(19外显子缺失、21外显子L858R突变)患者的疗效。

研究方法

TREM研究旨在评估奥希替尼用于标准EGFR TKI治疗后不论T790M突变状态患者的疗效和安全性。研究假设T790M突变无法检测患者也能从中获益。这是一项研究者发起的、多中心、单臂II期研究,在北欧五个国家开展。至少一次EGFR-TKI治疗进展的患者纳入研究,入组患者被分配接受每日80mg奥希替尼治疗,直到产生放射学进展或死亡。无论是否存在T790M突变患者均纳入研究。主要终点为客观缓解率(ORR)。

研究结果

2015年7月至2017年11月期间,共纳入199例患者,中位年龄为66岁,女性占70%,从不吸烟者占52%,15%患者ECOG评分为2,脑转移患者占24%。所有患者在治疗前均检测了EGFR突变状态,172例患者EGFR突变状态可评估,其中,T790M突变阳性和阴性患者分别为60%和26%。基线时最常见的敏感突变为19外显子缺失(53%)和21外显子L858R突变(26%),与T790M阴性组相比,T790M阳性组中L858R突变的发生率更低,分别为23%和44%(P=0.006),基线时,T790M阴性和阳性组其他患者特征均衡可比。

缓解率

截止至2019年1月7日,中位随访27个月时,中位治疗持续时间为11.8个月,191例患者可评估,总缓解率为48%(表1)。T790M阳性和阴性组的客观缓解率分别为60%和28%(P<0.001),19外显子缺失和L858R突变患者的ORR有明显差异,分别为61%和32%(P=0.001)(图1A)。T790M阳性和阴性组中,19外显子缺失和L858R突变患者的ORR分别为70% vs 44%(P=0.017),33% vs 15%(P=0.162)(图1B)。T790M阳性组中,有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为66%和58%(P=0.471),T790M阴性组中,有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为33%和26%(P=0.718)。

总体疾病控制率为83%,T790M阳性和阴性患者的疾病控制率分别为91%和64%(P<0.001)(表1)。

表1 缓解率

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图1 (A)两种敏感EGFR突变的缓解率;(B)有无脑转移患者的缓解率

Logistic回归分析包括性别、吸烟史、年龄、ECOG状态、脑转移等分层因素,仅T790M阳性(OR 4.0 P=0.001)和外显子19(OR 3.2 P=0.002)是与ORR明显相关。

中位缓解持续时间(DOR)为10.7个月,T790M阳性和阴性组的中位DOR分别为11.8个月和10.7个月(P=0.229)(图2),而19外显子缺失和L858R突变患者的DOR有明显差异。分别为12.0个月和8.9个月(P=0.042)。

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图2 T790M阳性和阴性组的缓解持续时间

PFS分析

总人群的中位PFS为8.9个月(图3A),T790M阳性和阴性患者的中位PFS分别为10.8个月和5.1个月(HR=0.62,P=0.007)(图3B)。19外显子缺失和L858R突变患者的中位PFS分别为11.3个月和7.3个月(HR=0.55,P=0.001)。在T790M阳性和阴性组中,19外显子缺失和L858R突变患者的中位PFS分别为12.6个月 vs 10.6个月(HR=0.61,P=0.044),5.7个月 vs 1.7个月(HR=0.61,P=0.112)(图3C-D)。基线时有脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为7.3个月和9.1个月(HR=1.28,P=0.165)。T790M阳性组中有和无脑转移患者的中位PFS无差异,但阴性组中,与无脑转移患者相比,有脑转移患者的中位PFS更短,分别为1.6个月和5.6个月(HR=2.46,P=0.009)(图3E-F)。

多变量分析发现,与PFS显著相关的因素为T790M阳性(P<0.001)、19外显子缺失(P=0.002)、既往治疗较长持续时间(P=0.003)。T790M阴性组中,唯一与PFS显著相关因素为CNS转移(HR= 0.51,P= 0.011),T790M阳性组中,与PFS显著相关因素为既往治疗较长持续时间(P=0.011)、曾接受过一线以上治疗(P=0.011)、19外显子缺失(P=0.008)。

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图3 PFS分析

OS分析

总人群的中位OS为17.9个月(图4A),1年和2年OS率分别为67%和39%,T790M阳性和阴性组的中位OS分别为22.5个月和13.4个月(HR=0.55,P=0.002)。19外显子缺失和L858R突变患者的中位OS分别为21.8个月和15.2个月(P=0.046)。但T790M阳性和阴性组的敏感突变患者的中位OS的无差异(图4C-D)。

总人群中,有或无脑转移患者的中位OS分别为15.2个月和20.2个月,无统计学差异,但T790M阴性组中,与无脑转移患者相比,脑转移患者的中位OS更差,分别为7.5个月和17个月(HR=3.08,P=0.002)(图4F)。

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图4 OS分析

结论

研究进一步证实了奥希替尼用于晚期EGFR突变二线及以上治疗的疗效和安全性。在T790M阳性患者中,结果与现有证据(前瞻性研究和真实世界研究)一致,并且在基线有和无脑转移患者中显示了类似的疗效。此外,奥希替尼在T790M阴性队列中也表现出活性,奥希替尼有可能是EGFR-TKI耐药而非T790M突变患者的新治疗选择。目前,进一步研究正在进行。

参考文献:

Eide IJZ, Helland Å, Ekman S, et al. Osimertinib in T790M-positive and -negative patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (the TREM-study) [published online ahead of print, 2020 Mar 12]. Lung Cancer. 2020;143:27–35. doi:10.1016/j.lungcan.2020.03.009

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