靶向耐药一直是临床难题。即使是奥希替尼（泰瑞沙，9291），也逃不过耐药。为了避免靶向药用尽时束手无策的情况，耐药后处理迫在眉睫。近日，Lung Cancer杂志上报出了EGFR王牌药奥希替尼的再挑战研究，意指既往奥希替尼耐药后，后续仍能再次获益于这款三代TKI。如此高效低毒TKI的成功再挑战或将成为日后攻克肺癌后线耐药的绝佳方案，小编今天就来阐述这事
奥希替尼再挑战试验结果 生存期9个月，逆转后线难治患者生机 该研究回顾性分析了2016年6月-2018年4月日本冈山大学医院中使用奥希替尼的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，纳入的病例都有EGFR驱动突变（19del/L858R）合并继发T790M突变。研究中奥希替尼再挑战定义为初次用奥希替尼耐药后，接受化疗（一线或多线）再次进展，后续用回奥希替尼治疗，纳入标准不包括初次用奥希替尼时因不良反应而停药的情况。PFS（无进展生存期）及OS（总生存期）的时间定义均为开始再挑战奥希替尼时起算。
1.纳入患者情况：体能较差，既往奥希替尼治疗进展，多线方案无效 共纳入了17例患者，奥希替尼再挑战的既往中位治疗线数为5，可以说是多线治疗失败后的患者。从ECOG体能评分来看，PS≥2的患者占了6例，由此看出本次研究亦评估了体能较差的患者再挑战奥希替尼的疗效。 大部分患者在再挑战奥希替尼之前用过化疗（14例），还有4例用过免疫治疗。初次使用奥希替尼及再挑战的中位间隔时间为5.9个月，中位间隔治疗线数为1。初次接受奥希替尼的ORR为47%，中位PFS为7.8个月，这群患者的既往奥希替尼疗效较AURA试验结果差。 可见，研究分析的患者都是一些后线急需挽救方案的患者，身体情况也不是太理想，并且部分还用过免疫治疗。对于这些难治性患者后线再用奥希替尼治疗的效果如何？以下细说。
2.试验结果：后线有效率33%，生存期仍可达到9个月 共有15例患者可评估影像学疗效，再挑战奥希替尼的ORR（客观缓解率）为33%，DCR（疾病控制率）为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。因此，总体来说，17例患者中共有12例（71%）从再使用奥希替尼中获益。这些患者的中位PFS为4.1个月，中位OS为9个月。
3.再挑战的疗效与既往用奥希替尼的疗效相关 进一步分析发现，奥希替尼再挑战的疗效似乎与患者既往对奥希替尼的初次反应有关。从散点图来看，初次与再挑战奥希替尼的疗效存在中等强度的相关（r=0.585）。不过，初次疗效的PFS，间隔时间长短及间隔治疗线数的分析结果显示，这些因素与奥希替尼再挑战的疗效无关。 安全性方面，没有患者因为不良反应（AEs）而停用奥希替尼，也无≥3级AEs及治疗相关性死亡出现。1例患者出现3级血小板减少及3级静脉血栓形成，但判断与肿瘤进展有关，非药物所致。患者耐受性佳。 研究解析： 结果来看，既往奥希替尼治疗进展后穿插其他治疗方案（主要为化疗），再度进展时用回奥希替尼治疗，仍然有效（DCR73%），而再挑战的疗效与患者既往初次用奥希替尼的疗效有关，提示我们对于奥希替尼反应较好的患者后线耐药后仍然有再次的机会。 值得注意的是，此研究纳入的患者基线情况较差，包括体能差及多线治疗失败（中位线数为5），对于这些难治性患者的治疗非常棘手，而用奥希替尼作为挽救方案仍可达到4.1m的PFS及9个月的OS，并且耐受性非常好，可说相当满意。
当然，此研究样本量较小，还受到了其他局限：只分析了T790M突变的疗效；未探索初次用奥希替尼的耐药机制及再挑战成功的基因突变特征；纳入的人群初次奥希替尼的疗效不如既往试验结果。因此，疗效定论仍需进一步前瞻性研究证实。不过，结果告诉我们，对于重度经治的患者在无路可走之时，仍然可以考虑用回TKI这条路，新增希望。 除了以上试验，奥希替尼再挑战也报出了不少成功案例，这款好药不但一二线疗效出众，再挑战的用法更是令人惊喜连连，为EGFR突变患者带来新曙光。以下挑选典型案例进行分享。 案例一 再使用奥希替尼成功控制脑转 EGFR突变一代TKI序贯三代奥希替尼治疗 一73岁晚期肺腺癌伴脑转移的女性患者，于2013年4月确诊。患者为EGFR19del突变，在行立体定向放射手术（SRS）后，用吉非替尼治疗，达到PR。1年半后出现多发肺转移，活检查出T790M突变，接受奥希替尼80mg/d治疗，肺部及脑病灶迅速缩小。 奥希替尼耐药后多线化疗无效，脑转进展凶险 三年后，原发灶增大，颅内病灶稳定。患者先后使用多西他赛、替吉奥化疗进展，换用培美曲赛。培美化疗2周后，患者出现左手麻木、严重眩晕及行为障碍，体能ECOG评分为3。MRI发现多发脑转伴严重脑水肿，由于存在认知障碍而排除全脑放疗方案。 再挑战奥希替尼控制脑转，长期疗效稳定 此时治疗抉择困难，最后决定再挑战奥希替尼80mg/d。治疗两周后，中枢神经性症状大幅度改善，体能评分升为1。1个月后，脑MRI显示脑转及水肿明显缓解，肺部原发灶稳定。截至2018年6月，奥希替尼已持续使用6个月，病情稳定，患者还在继续用奥希替尼控制。
上图中，A为初次诊断时MRI下患者右侧大脑出现占位伴有轻度水肿；B为奥希替尼耐药后脑部病灶未进展（而在肺部进展）；C显示在挽救性化疗时出现多发脑转移灶伴有明显水肿；D为奥希替尼再挑战后多处脑转移灶得到缩小。
上图为奥希替尼再挑战前及1个月后的胸片，再次使用后原发病灶保持稳定 奥希替尼强效的入脑能力在本案例中完美呈现。我们可以看到，患者既往奥希替尼治疗失败后并未出现脑进展，而是在后续化疗中出现脑转移迅速转移，间接说明了奥希替尼对脑转移具有预防作用。在化疗失败后，身体情况已经很差的患者，用奥希替尼治疗成功扭转乾坤，除了脑部进展得到良好控制，患者也无报出严重AE，说明即使体能很差的患者仍然可以耐受奥希替尼治疗，并从中长期获益。 案例二 穿插化疗成功将T790M由阴转阳，再挑战奥希替尼显奇效 1代TKI耐药转用奥希替尼控制 一68岁男性肺腺癌骨转移患者，伴无症状脑转，EGFR-L858R突变阳性，使用厄洛替尼后颅内外疗效都达到PR。随后出现疾病进展伴T790M突变，2015年11月患者入组“ARTRIS”试验使用奥希替尼80mg/天，达到PR。 奥希替尼耐药改用化疗，控制稳定 2016年10月CT发现右肺大量胸腔积液，无临床症状属缓慢进展，继续服用奥希替尼。3个月后因出现严重呼吸困难行胸水引流，并进行脑部立体定位放疗。胸水查得T790M阳性、TP53阳性。因症状及影像都提示进展，患者改用培美曲赛+顺铂化疗4个周期，随后再培美曲赛维持治疗4个周期。化疗期间，疾病未出现进展。2017年8月患者停止化疗，疾病保持稳定。
图A示9291耐药时CT下大量胸腔积液导致右肺受压、移位；图B示化疗后胸水消退、右上肺叶已恢复正常，无疾病进展。 进展后T790M由阴转阳，再次挑战奥希替尼 直到2018年4月患者又出现呼吸困难及胸腔积液，CT查得右肺大面积进展病灶，胸水检测发现T790M及L858R突变阳性。值得一提的是，回溯患者化疗前及化疗期间血检T790M都为阴性。此次T790M由阴转阳的情况，加上已无可用的有效方案，因而再用回奥希替尼。1周治疗后症状迅速缓解，4周后CT下达到PR，再过4周仍为PR，稳定控制。
图C和D为停止化疗8个月后疾病进展，CT示右肺中叶肿瘤病灶及纵膈处出现不规则增厚。图E为奥希替尼治疗后肿瘤负荷减少，右肺逐渐回复正常结构。 该案例中穿插的化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让EGFR-TKI治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转局势，使患者能再次从奥希替尼治疗获益。 当然，除了三代EGFR-TKI的再挑战，一代TKI再挑战同样有不少的研究，最属经典的当为吴一龙教授团队的CTONG1304中国前瞻性研究。 吉非替尼再挑战 吴一龙教授CTONG1304前瞻性研究结果公布 该试验为多中心单臂的II期研究，纳入2014年3月-2016年5月中国七个中心的晚期NSCLC患者，均为一线吉非替尼及二线化疗进展后，三线再挑战吉非替尼250mg/天。重要的入组标准为：一线用吉非替尼起效（PFS≥6个月）及二线用含铂双药化疗有效（≥4周期），且二线治疗后进展的EGFR19del/21L858R突变晚期NSCLC患者； 三线控制率将近70%！T790M突变、EGFR丰度可影响疗效 共分析了43例患者，吉非替尼三线再挑战的ORR（客观有效率）为4.7%，DCR（疾病控制率）为69.8%。另外，患者的中位PFS（无进展生存期）为4.4个月，中位OS为10.3个月。
试验对T790M突变状态进行动态监测：经过三线使用吉非替尼治疗，T790M阳性患者从基线的25.6%提高到PD/PD前的53.5%（P=0.0081）。（注：53.5%为疾病进展PD/进展前的T790M阳性率）。 看到这里小编甚是激动，难道三线吉非替尼再挑战可以诱导T790M由阴转阳？从结果来看，T790M阳性率的提高意味着这些患者在三线用一代TKI耐药后又有机会用到三代TKI奥希替尼。这些患者重新回到了一代序贯三代的阵线。 共有8例（18.6%）的患者PFS超过了9个月，最长达到了29.7个月之久，TKI再挑战在这些患者身上取得了完美胜利。 研究发现T790M阴性患者再使用吉非替尼的获益更多。T790M阴性患者的DCR明显高于T790M阳性患者，为78.1% vs 45.5%；T790M阴性患者有2例PR，T790M阳性则无。T790M阴性患者的中位PFS增加了一倍以上，为4.7m vs 2.0m；中位OS的获益亦偏向于T790M阴性患者，为15.2m vs 7.7m。T790M阴性的患者在DCR，PFS及OS都统一取得了获益优势。
研究发现，患者基线（指吉非替尼再挑战之前）的EGFR19del/L858R突变丰度与PFS、OS都呈现负相关，即EGFR突变负荷越低，疗效越好。 此外，还有多项1代TKI再挑战的回顾性分析： ① Yoshio Tomizawa的吉非替尼再挑战试验纳入多线TKI及化疗失败后NSCLC患者，ORR为25%，DCR为65%，中位OS为10m。 ② Federico Cappuzzo等人分析了一线吉非、二线化疗后再挑战吉非替尼的EGFR阳性NSCLC患者疗效，ORR为4.9%，DCR为52.5%。中位PFS为2.8m，OS为10.2个月。 ③ A.Becker等人回顾性分析了14例既往EGFR-TKI长期控制后进展，使用化疗后再挑战厄洛替尼（特罗凯）的NSCLC患者。再挑战的ORR为36%，DCR高达86%。 ④ Kyoko Otsuka等人分析了NSCLC患者再次使用TKI（92%用厄洛、8%用吉非）+贝伐治疗的疗效。ORR为13%，DCR高达88%!中位PFS为4.1m，中位OS为13.5m。
小 结：靶向药的再挑战治疗带给我们许多用药启发。以上研究证明，TKI耐药后换用其他方案治疗一段时间，改变肿瘤细胞群的特征，将会出现再次对TKI复敏的机会。再挑战治疗方法有效，提醒我们TKI的使用其实灵活多变，并不局限于耐药后就再也无缘。而再挑战TKI也必将面对耐药，不过未来或许还有再再挑战（re-rechallenge）这种无线序贯穿插治疗模式的出现，为耐药攻克贡献新方案。当然，TKI再挑战的获益人群亦是临床探索重点，期待未来可以在精准指标下合理安排TKI用药选择及顺序，最大化获益。