EGFR突变的第三代靶向药，AZD9291（学名：奥西替尼，商品名：泰瑞沙）在中国内地上市已经两年多了，再加上该药物上市之前（以及之后），大量病友服用孟加拉版的仿制药，对该药物出现耐药的晚期肺癌病友越来越多。众多病友对下一步如何治疗，存在数不清的困惑。

因为耐药原因的不同，耐药后的症状也是不同的，不同的症状需要不同的治疗方案，很多患者在与平台沟通时，大多数还是希望继续服用其他更先进的仿制靶向药，首先价格能够接受，其次治疗的方便与副作用相对于化疗的反应小。但目前市面上对应AZD9291耐药后，能够应对所有症状的靶向药还没有推向市场，但针对不同情况的耐药状况，还是有一些相对应的治疗方案的。小编特别根据不同耐药情况，编辑了以下几种治疗方案，同时也对一些网上的误传进行更正。

最常见的C797S顺式突变和反式突变应对方案

携带EGFR敏感突变的病友，最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变；而对第一代靶向药耐药，最常见的突变是T790M点突变；这些突变，一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变；要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。

然后这样的病人开始接受AZD9291治疗，平均10个月后，又耐药了，耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上，也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变，都在同一条染色体上，我们称为顺式；假如C797S突变发生在了另外一条染色体上，那就是反式。目前的研究显示，顺式突变更常见。

针对C797S反式突变：目前已经有国内外两大研究团队，几乎同时发现：同时使用AZD9291+第一代靶向药，或许可以克服耐药。

针对C797S顺式突变：有动物试验提示联合使用爱必妥联合ALK抑制剂AP26113（brigatinib，布加替尼），或许可以克服耐药。

脑转移耐药患者治疗方案

AZD3759是一种EGFR抑制剂，一款专门针对携带EGFR突变、合并脑转移的晚期肺癌患者而开发的“大杀器”。这款药物是由阿斯利康中国团队开发的。已经公布的临床试验数据显示：18名患者携带EGFR突变、合并脑转移，从来没有吃过其他靶向药，直接吃AZD3759——脑转移的有效率为83%，疾病控制率为89%，其中1人是完全消失；颅外的有效率72%，控制率为94%。从数据上看，该药物对于颅外病灶的控制率和AZD9291大致相当，但是对于脑转移的控制率更高。

因此，对于部分由于脑转移病灶进展或者新发而耐药的患者，AZD3759或许是一个可供选择的选项。不过，目前尚缺乏直接的证据显示：对于AZD9291耐药的肺癌脑转移患者，接受AZD3759治疗，疗效一定很好。

耐药后，AZD9291联合XL184或者INC280，有没有用？

AZD9291耐药后，不少病友不想再次穿刺活检，不想再次行基因检测，不想加化疗，不想做放疗，一上来就抱着侥幸心理，联用其他的靶向药。这里面最常被提及的两个药物是：抗血管生成药物XL184（卡博替尼）以及MET抑制剂INC280。

印版卡博替尼

中山大学肿瘤学吴一龙教授曾经公布过一组临床试验的数据：83名对第一代、第二代EGFR抑制剂耐药的、MET扩增阳性（免疫组化3个加号，或者免疫组化2个加号基因检测证实）的晚期肺癌患者，给予易瑞沙+INC280治疗，有效率为18%，疾病控制率为80%，副作用主要是：低白蛋白血症、水肿、没有食欲以及淀粉酶升高——这项临床试验入组的全是明确为MET扩增的病人，即使如此，EGFR抑制剂联合INC280的有效率依然只有18%；对于AZD9291耐药后，没有做过基因分析，不知道是不是携带MET扩增的病人，盲目尝试靶向药联用INC280，其有效率或许是不容乐观的。

吴一龙教授

另一项临床试验数据，揭示了EGFR抑制剂联合XL184的疗效。64名对特罗凯耐药的晚期肺癌患者接受XL184联合特罗凯治疗，有效率是8.2%。随后，该研究小组又按照上述小规模临床试验探索出来的最佳剂量进行了拓展试验，结果最初入组的14名患者，有效率只有6.7%，试验被迫提前结束。

INC280

事实上，后来的研究提示，对MET抑制剂敏感的或许是那些MET基因14号外显子跳跃突变的病友，对XL184敏感的或许是那些RET基因融合突变的病友。而这两类病友所占的比例是不高的，未经检测而盲目联合INC280或XL184，绝大多数病友是无效的。

2016年Nature报道的“第4代靶向药”EAI045，进展如何？

这个药物由于生物利用度、毒副作用等原因，诺华公司已经停止开发。很多网站提到“EAI045通过联合爱必妥(Cetuximab)对于治疗肺癌EGFR突变的小鼠无论是L858R/T790M还是L858R/T790M/C797S的基因突变都是有效的！“，这是Nature杂志发表的关于EAI045肺癌靶向新药的文章一部分，但仅仅在动物试验中取得进展，小编也反对病友去找所谓的原料药来进行盲试。

以上目前针对AZD9291耐药后，靶向药的对应方案，后续会对免疫治疗等多种治疗方案进行解析。