（美国Exelixis生物制药的卡博替尼）
（碧康公司的卡博替尼）
产品简介
卡博替尼(cabozantinib)代号XL184是能抑制多靶点的抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个，以上激酶受体在肿瘤细胞生长过程中起着重要作用，包括抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管新生。
产品特色
卡博替尼对肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中具有较高的疾病控制率，并且可缩小甚至消除骨转移病灶。
适应症
卡博替尼的适应症广泛，主要包括：
1）适用于曾接受抗血管生成治疗的晚期肾癌；
2）适用于无法采用手术摘除的髓样甲状腺癌；
3）适用于使用多吉美耐药后的肝癌患者
4）适用于发生骨转移的晚期前列腺癌患者
用法用量
推荐用量：
1）甲状腺髓样癌：每次140mg，每日一次，轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg
2）肾癌、肝癌：每次60mg，每日一次
3）骨转移：每次40mg，每日一次
4）服用方法：服用卡博替尼前至少2小时和后至少1小时不要进食
注意事项
1）服用卡博替尼前至少2小时和后至少1小时不要进食。
2) 继续治疗直至疾病进展或发生不能接受毒性。
3) 整个吞服卡博替尼胶囊。不要打开卡博替尼胶囊。
4) 如出现漏服则12小时内不要再次服用。
5) 服用卡博替尼期间不要摄取已知抑制细胞色素P450食物(如，葡萄柚，葡萄柚汁)或营养补充物。
不良反应
卡博替尼最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻，口腔炎，掌足红肿综合征(PPES)，体重减轻，食欲不振，恶心，疲乏，口腔痛，发色变化，味觉障碍，高血压，腹痛，和便秘。
卡博替尼最常见实验室异常(≥25%)是增加AST，增加 ALT，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。
注意事项
1）血栓形成事件：对心肌梗死，脑梗死，或其他严重动脉血栓栓塞事件终止卡博替尼。
2) 伤口并发症：对裂开或需要医学干预并发症不给予卡博替尼。
3）高血压：有规律地监视血压；对高血压危象终止卡博替尼。
4）颌骨骨坏死：终止卡博替尼。
5）掌足红肿综合征(PPES)：中断卡博替尼，或减低卡博替尼剂量。
6）蛋白尿：监视尿蛋白；对肾病综合征终止卡博替尼。
7）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止卡博替尼。
8）胚胎胎儿毒性：卡博替尼可致胎儿危害。建议妇女卡博替尼对胎儿潜在风险。
特殊人群使用
当给予妊娠妇女卡博替尼可致胎儿危害。如妊娠期间使用此药或当用此药患者怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。
FDA已经批准卡博替尼适应症包括:用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。
目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。
治疗肾细胞癌：
卡博替尼的有效率是索坦的数倍（46% vs 18%），生存期明显延长（30.3个月 vs 21.8个月）。两药的副作用很接近，不良反应发生率，67% vs 68%。主要的副作用是：腹泻、乏力、高血压、手足综合征等。目前，卡博替尼已经成为晚期肾癌的首选治疗的一线药物。
治疗肝细胞癌：
接受卡博替尼治疗的晚期肝癌患者生存期明显延长，死亡风险下降了37%。客观有效率大约为5%。目前，卡博替尼已经和瑞戈非尼、PD-1抗体等药物一道，成为晚期肝癌治疗药物之一。
治疗肺癌：
在非小细胞肺癌患者中，2%左右的患者携带RET基因重排。这类患者可以接受卡博替尼治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据
临床试验共招募了26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制，具体数据如下图:
卡博替尼治疗的持续时间如所示。治疗中位时间为4.7个月(四分位数间距3.1-8.4)。12名患者(48%)接受卡博替尼治疗超过6个月，其中4名患者(16%)接受卡博替尼治疗超过一年。在分析时，4名患者(16%)仍然使用卡博替尼，其中1名患者在首次服用药物后超过3年接受治疗。
上图中展示了3位RET融合的肺癌患者使用卡博替尼治疗的疗效展示。
A1图患者发现TRIM33-RET基因融合，卡博替尼治疗4周后左肺叶肿瘤明显缩小(A2)
B1图患者发现KIF5B–RET基因融合，卡博替尼治疗4周后右肺双病灶明显缩小(B2)
C1图患者发现KIF5B–RET融合，卡博替尼治疗4周后病灶稳定。
此外，一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者，使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者单用特罗凯，生存期明显延长，联合用药组的生存期是13.3个月，单用卡博替尼组是9.2个月，单用特罗凯是5.1个月。
治疗甲状腺癌：
对于携带RET突变的甲状腺癌患者，卡博替尼明显延长了总生存期，从18.9个月延长到了44.3个月，翻了一倍都多。总人群中，总生存期也从21.1个月，延长到了26.6个月。
卡博替尼作用的分子靶点很多，部分靶点参与了骨转移的形成，具有很好的控制实体瘤骨转移的能力，已被广泛用于肾细胞癌骨转移和前列腺癌骨转移的治疗。
卡博替尼可以通过清除肿瘤周围助纣为虐的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）等方式，增加患者对PD-1抗体等免疫治疗的疗效。因此，不少研究将卡博替尼选为PD-1抗体的“黄金搭档”，进行联合治疗并取得了良好的治疗效果。
参考文献:
1、Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.
2、 Response to Cabozantinib in Patientswith RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinomas
3.COMETRIQ® (cabozantinib)
4、Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.
5、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).
6、中国医药网
7、美国FDA官网
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