艾维替尼（Avitinib，AC0010）是杭州艾森医药研究有限公司自主研发的第三代EGFR靶向药物，靶向EGFR敏感突变（19del、21L858R）和T790M突变，于2014年9月获国家CFDA和美国FDA临床批件。2015年，艾维替尼分别在中国和美国启动I期临床研究，成为第一个进入中国临床研究并同步开展美国临床研究的自主创新药物。目前在二期临床试验中。

图1 艾维替尼结构式

艾维替尼I期临床试验

2016年12月，艾森医药在奥地利维也纳举行的世界肺癌大会（WCLC2016）上介绍了艾维替尼的I/II期剂量递增和临床扩展性试验的疗效和安全性数据，试验的目的是确定艾维替尼对在使用第一代EGFR-TKI治疗耐药后发生T790M阳性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性、抗肿瘤活性和推荐II期剂量。方案为口服艾维替尼以28天为一个周期，起始剂量为50mg，每天两次（50mg BID）；剂量爬坡设置为50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg和350mg组；疗效指标为总体客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

图2 艾维替尼I期临床数据

研究结果显示：

1）除50mg BID剂量组外，其它所有剂量组均获得了显著的疗效，共有158例患者可进行评估，ORR为42％。在200mg BID和300mg BID剂量范围内，ORR和DCR分别为50％和90％。300mg BID剂量组共纳入了48例患者，ORR和DCR分别为52％和94％。

2）药代动力学研究结果表明，在有效的剂量范围内，艾维替尼的血药浓度达峰时间为2-4小时，半衰期为7-8小时。

3）300mg BID为II期试验推荐剂量，空腹或随餐口服。

4）安全性良好。最常见副作用为：腹泻、皮疹、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高，绝大多数不良事件均为1级或2级。3/4级副作用小于3%，没有导致患者死亡的不良事件出现。

图3中两位患者均为艾维替尼I期试验入组患者，使用一代EGFR抑制剂后出现耐药，基因检测确认有T790M突变。使用艾维替尼后，两位患者肿瘤都明显缩小。图4是一位参与艾维替尼I期试验的患者用药前和用药后28天的CT扫描对比图，肿瘤缩小了57%！

图4 同一位患者服用艾维替尼28天前后影像学对比结果

艾维替尼对脑转移患者的疗效

入组患者中有16名脑转移患者，9名肿瘤病灶30%以上显著缩小，客观缓解率（ORR）达到56.3%，5名患者表现为病情稳定，占比为31.3%，总体疾病控制率（DCR）为87.5%。中位无进展生存时间和中位总生存时间分别是247天和536天。7名脑转移患者的颅内病灶无进展生存时间为142天，5名脑转移患者的血液和脑脊液分析表明艾维替尼的血脑屏障渗透率为0.046%到0.146%。结果表明艾维替尼具有较好的抑制T790M的效果，不管是颅外还是颅内病灶，但药物的血脑屏障渗透能力较弱。

艾维替尼最新进展

在2019年ASCO年会上，杭州艾森公司公布了艾维替尼治疗非小细胞肺癌的II期临床研究结果。在艾维替尼推荐剂量（300mg BID）治疗的200多例受试者中，90%靶病灶明确缩小，ORR为52.2%，DCR为88.0%，中位疾病缓解持续时间（DOR）为7.6个月。安全性数据显示，艾维替尼治疗受试者报告的不良事件主要为1级或2级，最常见的3/4级药物相关不良事件是ALT增加（7.0％），AST增加（4.8％），腹泻（4.4％）。

早在2018年6月，杭州艾森公司就向国家药监局提交了新药注册上市申请（NDA），8月被纳入优先审评程序，III期一线临床试验今年也已经启动。不过，由于奥希替尼珠玉在前，一线治疗获批的EGFR抑制剂又如此之多，市场竞争十分激烈，艾维替尼的上市前景和压力还是很大的，作为一款国产原创药物，我们期望看到理想的结果！