速读：
- BRAF突变的结直肠癌用 经典老药爱必妥联合双靶，或者单靶加化疗解决耐药问题。
- 泰瑞沙（AZD9291)耐药后，爱必妥+布加替尼，可以一定程度克服该耐药突变。
- EGFR基因20号外显子插入突变后，好用爱必妥+泰瑞莎，客观有效。
一个经典的老药：EGFR单抗，爱必妥。爱必妥正经的用途，主要给头颈部鳞癌患者（晚期头颈部鳞癌，爱必妥联合化疗，是首先治疗方案之一；当然PD-1抗体也是）。
结直肠癌患者，对于无RAS和RAF突变的晚期结直肠癌，尤其是左半结直肠癌，爱必妥联合化疗是经典且首选治疗。
不过，这个上市多年的老靶向药，近年来多次在肺癌和结直肠癌患者面对靶向药耐药的困境中出手相救，疗效显著。
一.BRAF突变的结直肠癌：双靶向药或三靶向治疗，创奇迹
BRAF突变的肠癌，大约占晚期肠癌的15%，是所有肠癌中最难治、生存期最短的一种。目前已有的治疗方案，有效率普遍低于20%，三四线治疗的有效率甚至低于10%、中位无疾病进展生存时间在2-3个月、中位总生存期徘徊在4-6个月。
对于这类极端难治的BRAF突变的晚期肠癌，一旦一二线治疗失败，目前没有靠谱的、大规模临床试验证实的方案。
不过，最近几年有两个思路，正在逐步获得大家的认可。
第一.三大靶向药联合。EGFR单抗爱必妥+RAF抑制剂encorafenib+MEK抑制剂binimetinib。当然由于后面两个药刚刚上市，国内外还不太容易买到。更多内地的患者使用的是，修正和微调后的三药方案：爱必妥+达拉菲尼+曲美替尼。
2019年度的美国临床肿瘤学胃肠肿瘤学年会上，公布了一项II期临床试验的结果：30名BRAF突变的难治性晚期肠癌患者，接受上述3药联合方案，48%的患者肿瘤明显缩小，3名患者肿瘤完全消失，45%的患者疾病稳定。有效率达接近50%，完全缓解率10%，疾病控制率达到93%，这是有史以来达到过的最好的有效率。同时，生存期也大幅度延长，中位无疾病进展生存时间达到了8.2个月，总生存时间达到了18.2个月。半年生存率达到86.2%，1年生存率达到了62.1%。
第二.双靶向药联合一个化疗：爱必妥+维罗非尼+化疗。2017年相同的年会上，公布过另外一个研究方案的结果。106名BRAF突变的患者，一组接受爱必妥联合伊立替康治疗，一组接受爱必妥+维罗非尼+伊立替康治疗。结果显示：爱必妥+维罗非尼+伊立替康组中位无疾病进展生存时间延长到了4.4个月，有效率从4%提高到了16%，控制率从22%提高到了67%。
二.泰瑞沙耐药C797S顺式突变：爱必妥+布加替尼，或可破解
第三代靶向药泰瑞沙（AZD9291)耐药后，20%-30%的患者将出现C797S突变，绝大多数是顺式突变。目前直接针对该突变研发的第四代靶向药，尚未面世。不过，已经陆陆续续有国内外的专家报道：利用爱必妥+布加替尼，可以一定程度克服该耐药突变。近期，上海瑞金医院就报道过真实的成功案例（当然也有专家报道：贝伐单抗+泰瑞沙+布加替尼，也可以一定程度克服C797S顺式突变）。
三.EGFR基因20号外显子插入突变：泰瑞沙+爱必妥，客观有效
EGFR或HER2基因20号外显子插入突变，大约占所有非小细胞肺癌的5%左右。国外研究表明：波齐替尼，对该类突变或许有奇效，不过该药物尚未正式上市，绝大多数病友无法获得。
近期，张力教授在JTO杂志分享了一个案例，利用爱必妥联合泰瑞沙，治疗这类患者，效果不错。
一名男性患者2018年1月确诊晚期EGFR基因20号外显子插入突变阳性的肺腺癌，接受了标准的贝伐联合化疗治疗后，疾病一度缓解，不过2018年10月再次进展——一线化疗维持了9个月，相对而言已经很了不起，绝大多数病友只有半年左右的疗效维持时间。
这时候由于药物副作用+疾病进展，患者的体力体能大不如前，已经无法再耐受后续的化疗，因此张主任和患者充分沟通后，尝试了爱必妥+泰瑞沙的方案。一开始是泰瑞沙80mg每天+爱必妥400mg 2周一次，患者症状明显缓解，肿瘤略有缩小。
此后，张主任建议把泰瑞沙的剂量翻倍，吃到160mg每天，爱必妥的剂量不变，一段时间后复查CT：肿瘤明显缩小，目前该患者依然在服药过程中。下图展示了服药前和服药后连续几次复查的CT，蓝色圈出了肿瘤，治疗满5个月后，肿瘤已经缩小了一大半以上：老药出马救场，再次化解耐药难题。