柔脑膜转移(LM)患者的神经功能和体力状态会迅速恶化，将多灶性累及中枢神经系统（CNS）。不幸的是，除了姑息治疗，这部分患者很少有治疗方案可选择。既往研究显示，柔脑膜转移患者术后的中位总生存期(OS)约为3个月，而随着现代治疗手段的进步，患者OS得到一定提高，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)，可将OS提高至6~11个月。一项回顾性研究探索了奥希替尼用于柔脑膜转移EGFR突变NSCLC患者的生存结果。近日，该研究刊登在《JTO》杂志。
研究背景
目前，第一代和第二代EGFR TKI用于柔脑膜转移患者的有效性仍缺乏证据，一项研究显示，标准剂量厄洛替尼（150mg/d）用于柔脑膜转移NSCLC患者的中位OS为3.1个月，而高剂量脉冲给药（1500mg/周）可将OS提高至12个月，有研究显示，高剂量吉非替尼（两周治疗序贯两周维持治疗）用于柔脑膜转移患者的中位OS为3.5个月。埃克替尼的脑脊液（CSF）浓度优于吉非替尼，但几项研究的结果并不一致，埃克替尼是否会带来更好的疗效仍存在争议。
奥希替尼是一种口服、可逆的第三代EGFR TKI，可抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，与第一代/第二代EGFR TKI相比，有更好的血脑屏障穿透力，奥希替尼在经治和初治EGFR突变晚期NSCLC患者颅内和颅外疾病中已显示出一定疗效。但是，既往研究并没有报道，与未经奥希替尼治疗相比，接受奥希替尼治疗在柔脑膜转移患者中的OS结果。本研究旨在探索奥希替尼用于柔脑膜转移EGFR突变NSCLC患者的OS结果。
研究方法
本研究回顾性分析了2008年10月至2019年10月期间，根据奥希替尼治疗状态和T790M突变状态，经细胞学确认为柔脑膜转移的EGFR突变患者的OS结果。
研究结果
2008年10月至2019年10期间，共351例符合条件患者确诊为柔脑膜转移NSCLC患者，初诊患者的中位年龄为57岁，诊断为柔脑膜转移患者的中位年龄为59岁，62%患者为女性，从不吸烟患者占65%，分别有54%和42%患者携带EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变，4%患者为罕见EGFR突变，主要为18外显子G718X突变和20外显子L861Q错义突变。
351例患者中，200例患者进行了二次活检，其中197例患者再次检测确认为EGFR突变，EGFR T790M突变检测样本分别有119例(60%)、67例(34%)和54例(27%)来源于组织、全血和脑脊液，39例(20%)患者的样本来自多个部位。
柔脑膜转移患者的临床特征
初诊或复发时总共46例（13.1%）患者为柔脑膜转移，随访期间，305例患者发展为柔脑膜转移，中位随访时间为18.9个月，287例患者同时发生了脑转移（BM），195例（55%）患者的脑转移早于柔脑膜转移，91例（26%）患者同时发现了脑转移和柔脑膜转移。发生柔脑膜转移之前，50例(14%)患者曾接受过全脑放疗(WBRT)。
诊断为柔脑膜转移之前，280例患者至少接受过一种EGFR TKI治疗，其中66例患者接受过一种以上EGFR TKI治疗，54例患者接受过三代EGFR TKI治疗，包括奥希替尼、HM61713、rociletinib、ASP8273。
柔脑膜转移之后接受奥希替尼及其他治疗
诊断为柔脑膜转移之后，110例患者给予了奥希替尼治疗，中位治疗持续时间为8.2个月，70%患者接受了奥希替尼作为二线或三线治疗，分别给予67例（61%）和43例（39%）患者每日80mg和160mg奥希替尼治疗，除接受奥希替尼治疗之外，为控制颅内压增加，分别有49例（45%）、37例 (34%)、33例(30%)患者还接受了鞘内化疗、WBRT和脑室腹腔分流术。此外，奥希替尼治疗之前或之后分别有31 例(28%)、32 例(29%)和6例(5%)患者接受了细胞毒化疗、其他EGFR TKI和免疫治疗。
相比之下，在241例未接受奥希替尼治疗的患者中，分别有50例（21%）、128例（53%）、1例（＜1%）患者接受了化疗、其他EGFR TKI和免疫治疗，此外，分别有155例 (64%)、77例(32%) 、83 例(34%) 患者接受了鞘内化疗、WBRT和脑室腹腔分流术。剩余17例（7%）患者仅接受了最佳支持治疗。
OS结果
诊断为柔脑膜转移总人群的中位OS为8.1个月（图1A），OS结果与T790M突变状态无关（10.1个月 vs 9.0个月）（P=0.936）。但是未进行再次T790M活检患者的OS更差（6.5个月）（图1B）。
图1 总人群和根据T790M突变状态分层的OS结果
接受奥希替尼治疗（n=110）和未接受奥希替尼治疗（n=241）患者的中位OS分别为17个月和5.5个月（HR=0.38，P <0.001）（图2A）。根据是否接受奥希替尼治疗和T790M突变状态，将患者分为6个亚组，T790M突变、无T790M突变和T790M突变状态未知且接受奥希替尼治疗患者的中位OS分别为16.7个月、18.8个月和14.3个月，而T790M突变、无T790M突变和T790M突变状态未知且未接受奥希替尼治疗患者的中位OS分别为3.3个月、6.7个月和5.5个月（图2B）。
在241例从未接受过奥希替尼治疗的患者中，108例诊断为柔脑膜转移之后接受了第一代/第二代EGFR TKI治疗，这部分患者的中位OS为8.7个月，而接受奥希替尼治疗患者的中位OS为17个月（HR=0.48，P <0.001）（图2C）。T790M突变、无T790M突变和T790M突变状态未知且接受第一代/第二代EGFR TKI治疗患者的中位OS分别为5.1个月、10.6个月和8.5个月（图2D）。
图2 OS结果
此外，根据基线特征和既往治疗进行了亚组分析， 所有亚组OS HR均支持奥希替尼治疗（图3）。
图3 亚组分析
单因素和多因素分析显示，奥希替尼治疗与较好OS结果相关（表1）。
表1 OS单因素和多因素分析结果
结论
这项回顾性分析显示，对于合并柔脑膜转移 EGFR突变NSCLC患者，不论T790M突变状态如何，奥希替尼治疗均改善了OS。考虑到柔脑膜转移患者目前缺乏标准治疗，奥希替尼或可作为柔脑膜转移EGFR突变NSCLC患者有前景的治疗选择。
参考文献：
Lee J, La Choi Y, Han J, Park S, Jung HA, Sun J-M, Lee S-H, Ahn JS, Park
K, Ahn M-J, Osimertinib improves overall survival in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients
with leptomeningeal metastases regardless of T790M mutational status, Journal of Thoracic Oncology
(2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.06.018