奥希替尼是携带EGFR19del或21L858R突变患者一线标准治疗之一，也是目前针对T790M突变唯一有效的药物。除了这两个突变外，约10%的患者携带非经典突变，对于这部分患者，奥希替尼的疗效及安全性如何呢？近期，Journal of Clinical Oncology杂志发表了一项单臂、前瞻性研究回答了这一问题。一起先睹为快。

研究背景

EGFR-TKIs是携带敏感突变患者的一线标准治疗。奥希替尼是目前唯一上市的三代TKI类药物，对19del、21L858R及T790M突变均有较好的治疗效果。基于FLAURA及AURA3的研究结果，奥希替尼已经成为携带相应突变的晚期NSCLC患者标准的一线及二线治疗选择。约75%-80%的患者突变类型为19del或21L858R突变，其余突变被定义为少见突变。这些突变种类繁多且缺乏前瞻性临床研究。几项回顾性研究发现，一代TKI治疗少见突变的疗效及客观反应存在较大差异。对LUX-Lung系列研究的事后分析发现，阿法替尼对包括18G719X、21L861Q及20S768I突变在内的几种少见突变具有一定的活性。在临床前研究中发现，奥希替尼对少见突变同样具有活性，但目前缺乏临床数据。本研究旨在探索奥希替尼治疗罕见及少见突变患者的疗效及安全性。

研究方法

这是一项在韩国进行的多中心、前瞻性、单臂、开放标签的研究，入组患者均为携带除了19del、21L858R、T790M突变的患者，年龄大于19岁且PS评分0-2分，允许无症状脑转移患者入组。既往接受过任何种类的TKI、放疗、2周内接受过化疗、间质性肺疾病病史、活动性感染及未控制的脑转移患者不能入组。奥希替尼的治疗剂量为80mg，患者应当持续口服直至疾病进展、出现不可耐受的毒副反应或患者撤销知情同意。每6周进行一次疗效评估。研究的主要终点为ORR，次要终点为PFS、OS、反应持续时间及安全性。研究采用Simon’s两阶段设计法，P0和P1分别为10%和30%，把握度和I类错误设置为0.9和0.05，脱落率设置为10%，共需要37例患者入组。

研究结果

从2016年3月到2017年10月，共计7个中心的37例患者入组，其中1例患者撤销知情同意，最终共有36例患者入组。入组患者中位年龄60岁，包括1例鳞癌患者。入组患者的突变类型见图1。其中，61%的患者接受奥希替尼作为一线治疗，31%为二线治疗，8%为三线治疗，复发的患者比例为36%。

图1 入组患者的突变类型及比例

患者中位随访时间为20.6个月，81%的患者因疾病进展停止了奥希替尼的应用。其中，评估为CR、PR、SD和PD的患者分别为0例、18例、14例和4例，ORR和DCR分别为50%和89%(图2)。中位反应持续时间为11.2个月，平均缓解深度-35%。患者中位PFS为8.2个月，6个月和12个月的PFS率分别为64%和39%。数据分析时，仅有19%的患者出现死亡事件，目前OS尚不成熟。患者12个月及18个月的OS率分别为86%和56%(图3)。

图2 患者接受奥希替尼治疗的瀑布图

图3 患者的PFS及OS

鉴于18G719X、20S768I和21L861Q是最常见的类型，进一步进行了亚组分析(图4)。携带18G719X、20S768I和21L861Q患者接受奥希替尼治疗的ORR分别为53%、38%和78%，相应的PFS分别为8.2个月、12.3个月和15.2个月。

9例患者入组时存在神经系统(CNS)转移，有CNS转移和无CNS转移患者的PFS分别为5.4个月和9.8个月。4例接受颅脑放疗的患者未纳入分析，这5例患者的ORR为40%，其中1例携带G719X突变的患者颅脑病灶达到CR。

图4 不同突变类型患者的ORR及PFS

从安全性来讲，多数不良反应为1-2级，可以耐受，3-4级不良反应发生率为6%，没有患者出现间质性肺炎及QT间期延长，17%的患者出现治疗时间窗的延迟，其中8%的患者是由于不良反应导致。只有1例患者需要剂量降低，没有患者因不良反应导致治疗终止(图5)。

图5 患者的安全性数据