EGFR靶向治疗都避免不了耐药，而三代TKI奥希替尼耐药后治疗起来更是困难，临床上大多只能用回化疗。近日，杨农教授和张永昌教授团队报道了国内一则EGFR案例，患者在奥希替尼耐药后出现EGFR突变丢失，用回1代药厄洛替尼居然有效，给EGFR靶向治疗带来了新鲜血液，一起看看。

案例分享

1.EGFR19del突变的晚期肺腺癌患者，一线用厄洛替尼联合化疗

2007年12月，一名44岁男子因咳嗽入院一个月。患者没有任何特殊用药或恶性肿瘤史。患者有大约20年的吸烟史。计算机断层扫描(CT)显示一个位于右肺的原发肿瘤，伴双侧肺转移。利用CT引导下活检，再用ARMS技术检测，他被诊断为EGFR19号外显子缺失(19del)突变的IV期肺腺癌。患者用了两个周期的多西他赛+顺铂化疗。随后改为厄洛替尼（150毫克，口服，每日）作为维持治疗，达到疾病部分缓解（PR）。患者维持疾病部分缓解达5年6个月。

2.治疗改为培美曲塞+恩度，疾病部分缓解持续了16个月

当CT提示肺肿块增大，提示患者疾病进展时，患者的治疗方案改为培美曲塞+恩度，疾病部分缓解（PR）持续了16个月。在肺部发现新的转移病灶后，评估为疾病进展。

3.奥希替尼三线治疗26个月后，EGFR19号外显子和T790M都消失了

此时，对血液和组织样本做了168个基因面板（panel）的NGS（二代测序），肿瘤中显示EGFRT790M突变(图C)。然后治疗改为奥希替尼（80毫克，口服，每日），患者达成部分缓解持续26个月(图D)之后，发现新的肺部转移病灶提示患者疾病进展(图E)。用相同的168panel NGS对血液和组织样本进行靶向测序，显示EGFR19号外显子和T790M都消失了。 没有检测到其他可针对的基因突变。

4.患者重新使用厄洛替尼，目前PR已持续26个月以上

2017年3月，患者重新使用厄洛替尼，并已达成疾病部分缓解持续26个月，直到写本文时，患者继续受益于厄洛替尼(图F)。

图CDEF为奥希替尼治疗前、治疗两个月后、耐药后及厄洛替尼治疗两个月后的计算机断层扫描（CT）评估（箭头）。

上图为厄洛替尼治疗前及治疗两个月后的对比。

治疗全程的各阶段疗效持续时间及基因检测变化。(A)治疗时间表，说明病人接受的治疗和相应的无进展生存月份; (B) 每次疾病进展活检的基因突变情况

患者的整个用药线数和患者在治疗过程中报告的不良反应总结在表S1，只有出现轻度的腹泻和皮疹。

案例讨论

一．TKI+化疗一线疗效喜人

这个患者在一线使用了化疗联合靶向治疗方案，取得5年以上疾病缓解，远超过了TKI单药的既往中位PFS（无进展生存期）数据。这种联合方案也是增效的一种策略，目前也有一些临床研究结果支持。在NEJ009三期研究中，相比吉非替尼单药，用吉非替尼+卡铂+培美曲赛一线治疗EGFR+晚期NSCLC患者将中位PFS延长了将近一倍（20.9m vs 11.2m）！

二. 患者用奥希替尼治疗的原因

EGFR1带耐药的处理标准是进行基因检测，T790M阳性则选择3代药奥希替尼。该患者的血液和组织样本经NGS都是T790M突变阳性，所以治疗改为奥希替尼，达成持续26个月的PR。

三．奥希替尼耐药后EGFR突变丢失，再挑战1代药疗效佳

这是国内首个奥希替尼耐药后出现EGFR突变丢失用了厄洛替尼治疗有效的患者。案例显示，厄洛替尼的再挑战（rechallenge）是克服奥希替尼耐药的潜在策略，不过尚缺乏支持该方案的可靠数据。此外，该患者既往用EGFR-TKI治疗敏感可能提示肿瘤细胞对TKI的敏感性高，这或许也是厄洛替尼再挑战有效的原因。

另外，奥希替尼耐药后用回1/2代TKI治疗也有个案报道，若患者出现EGFR继发性L718V突变、G724S、C797S单突变，用回1/2代药可以逆转耐药。如以下奥希替尼耐药后吃出现L718V突变的患者，用厄洛替尼治疗达到疾病稳定。

四．奥希替尼耐药后的治疗思路

奥希替尼耐药后建议做基因检测，以查明耐药性突变类型。常见的耐药原因如下图。若出现C797S单突变，可用一代TKI；C797S顺式突变，可用布加替尼+西妥昔单抗；C797S反式突变，可用一代EGFRTKI+奥希替尼。出现其他继发突变（如BRAF、HER2、RET等），可以用奥希替尼联合相应靶向药。

想了解临床试验的朋友，可以与我私信了解。

参考文献：

Lingli Liu, Analyn Lizaso, Xinru Mao， et al. Rechallenge with erlotinib in osimertinib-resistant lung adenocarcinoma mediated by driver gene loss: a case report. 2020