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国内最新上市的第三代靶向药(泰瑞沙),有效率竟高达70%!

时间:2020-10-20 09:46:08 阅读:277次
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导读:2017年3月24日,国家食品产品监督管理总局(CFDA)正式批准第三代肺癌靶向药物泰瑞沙®(甲磺酸奥希替尼片, AZD9291)用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现的疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

奥希替尼,为什么会是它?

EGFR突变阳性非小细胞肺腺癌患者,一线标准治疗是使用一代EGFR-TKI,如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。但大多数患者接受一代EGFR-TKI治疗一段时间后会耐药,其中T790M二次突变占了所有耐药机制的50%-60%,而奥希替尼可以同时抑制EGFR Del19、L858R、T790M突变。

另外,奥希替尼二线治疗EGFR-TKI耐药且T790M突变阳性的NSCLC较化疗更有效而安全性较高。奥希替尼治疗组的中位 PFS 显著高于铂类 + 培美曲塞治疗组(10.1 个月对 4.4 个月;P<0.001),差异具有统计学意义。

在144 例中枢神经系统(CNS)转移的患者中,奥希替尼治疗组的中位 PFS 也高于铂类 + 培美曲塞治疗组(8.5 个月对 4.2 个月)。奥希替尼组、铂类 + 培美曲塞组的客观缓解率(ORR)分别为 71%、31%,差异具有统计学意义。≥ 3 级的不良事件(AE)发生率分别为 23%、47%。

奥希替尼,用于一线治疗?

既然奥希替尼二线治疗疗效显著,那能否用于一线治疗呢?目前医学界正在开展相关临床研究。

在ASCO2015口头报告专场公布了AZD9291一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的I期扩大队列的研究结果:

奥希替尼一线治疗的客观缓解率为70%,疾病控制率为97%。总体而言,3个月和6个月的PFS率为93%和87%。其中,33%患者出现≥3级的不良事件。两个剂量组的3级皮疹和腹泻的发生率一共是1/60和2/60。

结论是AZD9291副作用可控,一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者呈现出良好的抗癌活性。并且,更进一步对比AZD9291与厄洛替尼或吉非替尼的III期临床试验已经启动(NCT02296125)。

临床试验信息:NCT01802632

奥希替尼,耐药后怎么办?

奥希替尼耐药后,有约33%的患者出现了EGFR C797S突变。

根据C797S突变出现位置不同,我们可分为顺式和反式:

反式指的是T790M和C797S两个突变在不同的染色体上。针对反式模式,我们可以使用一代TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)和三代TKI(奥希替尼)联合使用;顺式指的是T790M和C797S突变出现在同一个染色体上。针对顺式模式,市面上尚无针对性治疗药物。

据文献报道,EAI045是可以期待用于治疗C797S顺式突变的药物,但目前该药物尚处于动物实验阶段。

在C797S/T790M突变的肺癌转基因小鼠模型中,给予EAI045及西妥昔单抗联合处理后,可观察到肿瘤显著消退,而对于使用EAI045单独处理的小鼠未见有效。

总之,EAI045是首个针对EGFR T790M及C797S突变的变构体抑制剂,它只在与西妥昔单抗联合的时候有效,克服其缺点需要进一步研究及优化,其治疗NSCLC患者的有效性尚需临床研究的验证。

参考文献

1. Mok T S, Wu Y L, Ahn M J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016.

2. Ercan D, Zejnullahu K, Yonesaka K, et al. Amplification of EGFR T790M causes resistance to an irreversible EGFR inhibitor[J]. Oncogene, 2010, 29(16):2346-2356.

3. K.S. Thress, C.P. Paweletz, et al., “Acquired EGFR C797S mediates resistance to AZD9291 in advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M”, Nat Med. 2015 Jun; 21(6):560-562.

4. J.J. Chabon, A.D. Simmons, et al., “Circulating tumor DNA profiling reveals heterogeneity of EGFR inhibitor resistance mechanisms in lung cancer patients”, Nature Communications 2016 Jun. DOI: 10.1038/ncomms11815.

5. Shuhang Wang, Yongping Song, Delong Liu. EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance. Cancer Letters 385 (2017) 51-54.

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