肺癌的ALK突变被称为钻石突变，因为这个基因突变的患者有多种靶向药可选，且通过靶向治疗能获得惊艳的长时间生存。

此前小编曾经介绍过，一位ALK突变的肺癌患者使用第三代靶向药物劳拉替尼（代号3922）耐药后，存在C1156Y突变之外还有L1198F突变，这位患者再次启用第一代靶向药物克唑替尼有效复敏。

今天碧康孟小编给大家分享的一个最新报道的案例是，除去C1156Y和L1198F之外，还有其他的突变形式，可以在3922耐药之后回到克唑替尼。

三用克唑替尼，见证奇迹

这是一个很年轻的女性患者，年龄只有40岁的时候被确诊罹患肺腺癌，而且确诊的时候显示有脑多处转移，即患者失去了手术治愈的机会。患者经过了右侧颞叶的大肿瘤切除，在切除的脑部病灶检测到具有ALK重排的肺腺癌。

在接受全脑放疗之后，患者接受了一线治疗靶向药物克唑替尼，2012年12月的时候发现靶向药物具有疗效，病灶缩小，临床评估为部分缓解（PR），持续时间达到8个月。

2013年8月观察到病情进展，患者使用了6个疗程的化疗，方案为卡铂联合培美曲塞。后面单药培美曲塞维持治疗了11个疗程。

2014年12月，患者接受了二代靶向药物艾乐替尼的治疗，治疗有效，临床评估为部分缓解（PR）。持续时间达10个月。在艾乐替尼耐药之后，患者使用多西紫杉醇治疗失败，再次使用第一代靶向药物克唑替尼，然而这个时候克唑替尼压制不住肿瘤，病情表现为持续进展，多处纵膈淋巴结转移、右侧肾上腺和新的脑部转移。

2016年6月，患者参加了ALK的三代靶向药物劳拉替尼（代号3922）的2期临床试验。效果非常好，所有病灶都经历了显著缩小，持续时间达9个月。

2017年3月，有某处淋巴结发生孤立性进展，病灶直径增大到了25%，确定为病情进展。但是在这一临床研究中，准许病情进展后仍接受治疗，但是不能进行局部治疗。所以尽管有某处淋巴结病灶缓慢增长，但是没有其他伴随疾病的进展，患者继续使用了劳拉替尼7个月。

1）患者此时可以停止劳拉替尼，而进行局部治疗那个孤立的转移灶，但这里考虑到停止劳拉替尼后，其他多个病灶的失控，所以丢车保帅，继续用劳拉替尼。

2）化疗也是一种治疗选择，由于患者之前化疗期间严重的食欲减退和疲劳，且有较长时间的骨髓抑制，因此化疗也推迟了。

2017年10月，在劳拉替尼耐药之后，由于患者最初使用克唑替尼的时候副作用很小，且有文献报道三代靶向药物耐药之后，重新使用克唑替尼的有效性。因此患者第三次使用克唑替尼，奇迹发生，效果非常明显！那个孤立的不断变大的淋巴结开始缩小，患者经历了14个月的持续缓解，病情没有进展。

原来是MET基因在捣乱

为什么第二次使用克唑替尼的时候没有效果，在第三次使用克唑替尼的时候效果就这么明显呢？研究者使用分子诊断技术去探寻可能的原因。

在首次使用靶向药物，也就是克唑替尼使用之前的样本、使用三代靶向药物劳拉替尼前后都发现MET基因的高表达。而且磷酸化MET呈现出一个特别的变化趋势。

1）首次使用靶向药物之前的脑病灶发现磷酸化MET上调表达；

2）那个孤立性进展淋巴结在使用三代药物劳拉替尼之前没有高表达的磷酸化MET；

3）在使用劳拉替尼之后，发生孤立性进展的淋巴结出现了磷酸化MET上调表达；

也就是，出现一个孤立性进展的淋巴结，其主要的原因是MET蛋白的磷酸化上调了。这里的重点是MET。

之前也有ALK的二代靶向药物艾乐替尼耐药后MET基因扩增的情况，体外试验表明对艾乐替尼耐药的癌细胞对克唑替尼敏感。其原因在于克唑替尼可以压制MET。

结语

从这篇文章中，我们可以获得的启示是，对于ALK靶点而言，不管是二代药物还是三代药物。其耐药后都有可能用回第一代靶向药物克唑替尼。而且不局限之前报道的那个特别的突变位点，其中MET基因扩增也是一个可能用回克唑替尼的原因。

此外，碧康孟印代购提醒大家对于靶向药物的选择上，一定要非常谨慎，每一次用药和选择都应该具有一定的策略，比如本案例报道的患者在局部病灶孤立性进展后，仍然继续使用劳拉替尼，而不是立即停药处理局部进展病灶，这样一旦压制不住就导致整个治疗的被动。