人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）给EGFR基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。经历近15年的临床实践探索与持续的新药研发，目前已问世的三代EGFR-TKIs类药物，主要包括：第一代吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼（中国自主研发的1.1类新药），第二代药物主要有阿法替尼和达克替尼，第三代药物奥希替尼也于2018年获批上市。

大部分患者在使用一代或二代EGFR-TKI治疗后会产生耐药，耐药患者中约50%发生了EGFR T790M突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，能够高效、选择性的作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变，同时具有中枢神经系统活性。相关研究表明，服用奥希替尼(AZD9291)的平均耐药期大约为11个月，那么，奥西替尼耐药后该如何应对呢？

首先，介绍一下第三代EGFR-TKIs——奥希替尼！

奥斯替尼|塔格瑞斯简介

英文名称：

Osimertinib

商品名：

塔格瑞斯 | Tagrisso/Tagrix（俗称AZD9291）

价格：

51000元/盒，低保患者免费获赠，非低保连续服药满4个月后赠药8个月

靶点：

T790M

适应症：

主要用于治疗晚期非小细胞肺癌

副作用：

副作用较轻微，主要是红疹、指甲变色和腹泻等

随着三代EGFR TKI奥希替尼在临床的广泛应用，探寻奥希替尼的耐药机制，从而精准克服耐药，已成为当下研究的热点。敲定EGFR T790M突变晚期NSCLC接受奥希替尼治疗的耐药机制后，再对症下药！

2018 年在德国慕尼黑举行了极具影响力的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，靶向治疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）重要的治疗模式，在ESMO大会上亦有众多研究报道，关于三代EGFR TKI奥希替尼耐药机制的报道更是引发了医学界的高度关注与认可。

奥希替尼耐药的原因是什么？

研究报道显示：奥希替尼耐药主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。

具体地说，无论奥希替尼一线或二线用药，耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变，相关的后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。但是，T790M突变丢失（约42%-68%）是奥西替尼耐药的主要原因，提示体内肿瘤细胞群分布比例发生变化。

有些患者同时存在不同耐药机制，最常见的包括EGFR C797S突变伴随MET基因扩增。其它的耐药机制包括但不局限于除C797S突变的其他EGFR获得性罕见突变以及EGFR，HER2，KRAS，PIK3CA基因扩增等。

奥西替尼耐药后处理方案有哪些？

【一】根据最新2019第二版NCCN指南，对于奥希替尼耐药后的治疗方案做出了如下推荐！

• 对于以下三类肺癌患者，

1.无症状进展；

2.有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；

3.有症状的全身性（颅外）孤立病灶。

NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼！

• 对于全身性多发病灶的肺癌患者，指南建议使用系统性治疗（全身化疗）。

• 奥希替尼耐药后无可用靶向处理方案该怎么办？

阿法替尼联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此外，值得注意的是，不论PDL1表达如何，PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗，并不是很有效。

虽然NCCN指南并未推荐靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案，但已有多个研究结果证实可用靶药来克服奥西替尼耐药，下面，一起来看！

【二】奥希替尼耐药后有新突变的靶药治疗策略有哪些？

1.MET扩增（比例约为20%）为奥希替尼最常见的耐药原因。对此目前处理方式比较明确，采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服。目前的MET靶药也较多，有克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC280、替泊替尼（Tepotinib）、Capmatinib等，所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。

2.继发耐药突变C797X突变（主要是为C797S类型），发生率15%左右。但治疗上需注意 是否单发还是与T790M共发，共发是顺式还是反式。对于单发C797S，一代TKI即可解决。但更常见的是共发，要明确区分顺式和反式。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上，我们称之为顺式构型（cis）；位于相对面的染色体上，称之为反式构型（trans）。两种方式的治疗策略完全不同。

有研究案例显示：

针对顺式突变，治疗方式为奥希替尼联合贝伐单抗+布加替尼，三药联合可能起关键作用；

针对反式突变，治疗方式为1代EGFR靶药联合3代EGFR靶药【易瑞沙（吉非替尼）联合奥希替尼治疗可能起到较好的疗效】。

针对C797S单突变（无T790M），有用1代EGFR靶药（吉非替尼）成功控制的案例。

3.HER2的继发扩增。有研究表明，采用HER2单抗曲妥珠单抗+多西他赛治疗成功的案例。

4.RET融合，奥希替尼联合BLU-667治疗案例，表明该方案耐受性良好，患者肿瘤明显缩小，病情得到控制。

5.BRAF突变，研究表明，采用奥希替尼+康奈非尼（encorafenib）治疗方案可明显减少癌细胞增殖。

【三】无可用靶向药怎么办？

还有化疗及免疫治疗策略！奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS（无进展生存期）有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战EGFR靶药的方法也有一定的临床疗效！

化疗方案包括间插治疗（即化疗与靶药轮换治疗）和化疗后再挑战奥希替尼两种。另有研究表明，无可用靶向治疗的情况下，免疫治疗方案对PDL1高表达及抽烟者来说是获益人群。

写在最后

碧康孟印代购提醒大家：在服用奥西替尼耐药后，依然要保持积极心态配合治疗，奥希替尼的主要耐药突变包括C797S共突变、MET扩增，其余原因还有KRAS突变、HER2扩增、BRAF突变、小细胞转化等等。因此建议患者在奥希替尼出现耐药后，应积极进行基因检测，尽快制定下一步治疗方案。另外，对于未知原因或无靶药可用的患者，应转归化疗，化疗后亦可再尝试靶药。部分患者可选择免疫用药。

我们相信，在科研人员在奥希替尼耐药新机制的不断探索中，对应的治疗策略应运而生，为肺癌患者的生存获益作出了巨大保障！